Potenzielles Angriffsziel für Medikamente bei Infektionen, Entzündungen und hämolytischen Erkrankungen identifiziert

May 02, 2023

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Infektionen und andere Krankheiten können dazu führen, dass rote Blutkörperchen platzen und das sauerstoffbindende Molekül Hämoglobin freigesetzt wird, das in Häm zerfällt. Freies Häm kann erhebliche Entzündungen und Organschäden verursachen, die zu Morbidität und Mortalität führen. Forscher des St. Jude Children's Research Hospital entdeckten, dass NLRP12, ein angeborener Immunmustererkennungsrezeptor, das Schlüsselmolekül ist, das für die Auslösung von entzündlichem Zelltod und Pathologie als Reaktion auf Häm in Kombination mit anderen Zellschäden oder Infektionen verantwortlich ist. Der Befund stellt einen neuen potenziellen Angriffspunkt für Medikamente dar, um Morbidität bei bestimmten Krankheiten zu verhindern. Die Forschung wurde heute in Cell veröffentlicht.

Viele Infektions- und Entzündungskrankheiten, einschließlich Malaria- oder SARS-CoV-2-Virusinfektionen und Sichelzellenanämie, führen dazu, dass rote Blutkörperchen auseinanderbrechen und ihren Inhalt verschütten. Der Prozess, die Hämolyse, setzt das Hämoglobin frei. Im Blutkreislauf zerfällt Hämoglobin dann in eine Substanz namens Häm.

„Wissenschaftler wissen seit Jahrzehnten, dass Hämolyse zu Organschäden führt, aber der zugrunde liegende Mechanismus, der die Krankheitspathologie auslöst, war unklar“, sagte Co-Erstautor Balamurugan Sundaram, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. St. Jude-Forscher fanden die Antwort im angeborenen Immunsensor, dem NLRP12-Protein.

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„Die NLR-Familie enthält Proteine, von denen seit Jahren bekannt ist, dass sie bei Krankheiten wichtig sind, aber worauf viele dieser Proteine ​​bei der Aktivierung reagieren und wie sich dies auf die Pathologie auswirkt, bleibt ein Rätsel“, sagte die korrespondierende Autorin Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D ., stellvertretender Vorsitzender der St. Jude-Abteilung für Immunologie und Direktor des Kompetenzzentrums für angeborene Immunität und Entzündung. „Nach einer zwei Jahrzehnte langen Suche nach dem Auslöser von NLRP12 und dem spezifischen Signalweg, den er aktiviert, haben wir herausgefunden, dass Häm in Kombination mit spezifischen Komponenten einer Infektion oder Zellschädigung NLRP12 aktivieren kann, um den entzündlichen Zelltod und die Pathologie bei Krankheiten voranzutreiben.“ "

Die St. Jude-Gruppe zeigte, dass NLRP12 das entscheidende angeborene Immunmolekül ist, das die Häm-induzierte entzündliche Zelltodreaktion antreibt. Aber Häm allein reichte nicht aus, um die NLRP12-Expression zu induzieren und den anschließenden Zelltodprozess einzuleiten. Eine weitere gleichzeitige Komponente, etwa durch eine Infektion – ein Pathogen-assoziiertes molekulares Muster (PAMP) – oder eine Zellschädigung – etwa die Freisetzung von Zytokinen – war ebenfalls notwendig, um die NLRP12-Produktion und den Zelltod auszulösen. Diese Kombinationen treten häufig bei Infektionen und Krankheiten auf.

„Wir haben gezeigt, dass Häm, wenn es sich mit einigen anderen PAMPs oder Zytokinen wie TNF verbindet, sehr tödlich ist“, sagte Co-Erstautor Nagakannan Pandian, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. „Zwei Arten von Signalen gelangen in die Zelle und dann aktiviert NLRP12 viele andere Proteine ​​als Organisator, um den Zelltod voranzutreiben.“

Forscher zeigten, dass NLRP12 diese anderen Moleküle rekrutiert, um ein PANoptosom zu erzeugen, einen Zelltodkomplex, der eine Form des angeborenen immunentzündlichen Zelltods namens PANoptose induziert. Das PANoptosom enthält mehrere Zelltod-induzierende Moleküle, darunter das Inflammasom, und die PANoptosom-Komponenten Caspase-8 und RIPK3 sind von zentraler Bedeutung für die PANoptose stromabwärts der NLRP12-Aktivierung. Es ist bekannt, dass eine Überaktivierung der PANoptose zu entzündlichen Erkrankungen führt. Daher ist NLRP12 eine direkte Brücke von der Hämolyse zur entzündlichen Erkrankung.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass NLRP12 bei Patienten mit verschiedenen Krankheiten stark exprimiert wurde, darunter traditionell hämolytische Erkrankungen wie Sichelzellenanämie und Malaria sowie Infektionen wie SARS-CoV-2, Influenza und bakterielle Lungenentzündung. Als die Forscher das Nlrp12-Gen bei Mäusen ausschalteten, erlagen diese in einem Modell einer hämolytischen Erkrankung keinen Organschäden mehr. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass die NLRP12-vermittelte PANOptose ein wesentlicher Faktor für Morbidität und Mortalität ist.

„In dieser Studie haben wir festgestellt, dass NLRP12 möglicherweise als Angriffspunkt für Medikamente dienen könnte, um die Krankheitspathologie während der Hämolyse zu verringern, sei es bei hämolytischen oder anderen Krankheiten, da seine Abwesenheit die Sterblichkeit senkte und Gewebeschäden reduzierte“, sagte Sundaram.

„Über den grundlegenden Beitrag zu den Bereichen angeborene Immunität und Zelltod hinaus identifiziert diese Studie ein medikamentöses Ziel, um die durch Infektionen und hämolytische Erkrankungen verursachte organschädigende Entzündung direkt zu reduzieren“, fügte Kanneganti hinzu.

Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen nicht nur auf hämolytische Erkrankungen, sondern auch auf Infektionen und andere Erkrankungen, bei denen Hämolyse auftritt. Die Forschung hat genetische Mutationen in NLRP12 mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht. Nachdem in dieser Studie nun die Regulierung und Funktion von NLRP12 beim entzündlichen Zelltod identifiziert wurde, können potenzielle Therapien entwickelt werden, um Zelltod und Entzündungen bei Krankheiten zu verhindern.

Referenz: Sundaram B, Pandian N, Mall R, et al. NLRP12-PANoptosom aktiviert PANoptose und Pathologie als Reaktion auf Häm und PAMPs. Zelle. 2023;0(0). doi: 10.1016/j.cell.2023.05.005

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