Flexible mikrofluidische nanoplasmonische Sensoren zur aktualisierbaren und tragbaren Erkennung des biochemischen Fingerabdrucks von Schweiß

Jun 24, 2023

npj Flexible Electronics Band 6, Artikelnummer: 60 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Tragbare Schweißsensoren mit verschiedenen Sensorsystemen können eine nichtinvasive medizinische Diagnostik und Gesundheitsüberwachung ermöglichen. Hier demonstrieren wir einen tragbaren mikrofluidischen nanoplasmonischen Sensor, der aktualisierbare und tragbare Fingerabdruckinformationen gezielter Biomarker wie Harnstoff, Laktat und pH-Wert im Schweiß erkennen kann. Eine dünne plasmonische Miniaturmetaoberfläche mit homogenen pilzförmigen Hotspots und hoher Aktivität der oberflächenverstärkten Raman-Streuung (SERS) wird entworfen und in eine Mikrofluidikplattform integriert. Im Vergleich zu herkömmlichen tragbaren SERS-Plattformen, bei denen das Risiko einer Mischwirkung zwischen neuem und altem Schweiß besteht, ermöglicht das mikrofluidische SERS-System die Schweißverabreichung auf kontrollierbare und zeitlich hochaufgelöste Weise und bietet eine aktualisierbare SERS-Analyse. Wir verwenden einen tragbaren und maßgeschneiderten Raman-Analysator mit einer benutzerfreundlichen Mensch-Maschine-Schnittstelle zur mobilen Erkennung der spektroskopischen Signaturen von Schweißbiomarkern. Diese Studie integriert epidermale Mikrofluidik mit der tragbaren molekularen SERS-Erkennung und stellt ein kontrollierbares, handliches und dynamisches Biofluid-Sensorsystem für die personalisierte Medizin vor.

Flexible intelligente Elektronik hat unsere Erkenntnis, Methodik und Techniken in den Bereichen elektronische Haut, Mensch-Maschine-Interaktion und personalisierte Gesundheitsversorgung revolutioniert1,2,3,4,5,6,7,8,9. Insbesondere gelten tragbare Schweißsensoren, die die Erkennung von Signaturen auf molekularer Ebene im Zusammenhang mit physiologischen Informationen im epidermal verfügbaren Schweiß ermöglichen, als äußerst wettbewerbsfähige Geräte10,11,12,13. Bei diesen tragbaren Schweißsensoren wurden bemerkenswerte Fortschritte erzielt, indem molekulare Erkennungsmethoden, die Herstellung von Mikro-Nano-Geräten, integrierte Hardware-/Softwaresysteme und verschiedene Analysetechniken kombiniert wurden14,15,16. Tragbare kolorimetrische17,18,19 und fluoreszierende20,21,22 Schweißsensoren bieten visuellen Sensorzugang durch Beobachtung der Farbe/Absorption/Fluoreszenztiefe im Zusammenhang mit der chromogenen/luminösen Reaktion zwischen Indikator und Analyten. Elektrochemische Sensoren werden häufig zur Schweißanalyse eingesetzt, indem sie Zielinhalte in Ströme oder Potenzialsignale an Miniatur- und spezifischen Elektrodenoberflächen umwandeln23,24,25,26,27,28. Elektrochemische Techniken zeichnen sich durch hohe Empfindlichkeit und Selektivität aus, wobei die Elektroden auch flexibel in verschiedenen Formen und Größen gestaltet werden können. Jede Erfassungsstrategie hat ihre eigenen Vorzüge und Mängel (Ergänzungstabelle 1). Kontinuierliche Innovationen bei der Entwicklung neuer Signallesetechniken sind notwendig, um unsere Möglichkeiten für die Entwicklung tragbarer Schweißsensoren zu schaffen.

SERS ist eine häufig verwendete Analysetechnik, mit der durch lokalisierte plasmonenverstärkte Anregung und Streuung eine hohe Verstärkung von Raman-Signalen erreicht werden kann29,30,31. Flexible plasmonische Geräte durch die Integration von SERS mit tragbaren Techniken haben für verschiedene tragbare biomedizinische Anwendungen große Aufmerksamkeit erregt32,33,34,35,36,37. Derzeit wurden nur wenige tragbare SERS-Schweißsensoren getestet35,38,39. Diese nicht-mikrofluidischen Schweißsysteme basieren jedoch auf schweißdurchlässigen (porösen) SERS-Substraten, die es dem Schweiß ermöglichen, die Hotspots abzuleiten und zu besetzen. Allerdings sind diese durchlässigen SERS-Substrate in der Regel strukturell instabil und anfällig für epidermale Verformungen bei Berührung mit der Haut. Im Vergleich dazu kann die Mikrofluidik die Lokalisierung von SERS-Substraten räumlich steuern und die SERS-Substrate können flexibel ausgewählt und konfiguriert werden. Darüber hinaus kann der durch Mikrofluidik ermöglichte dynamische Schweißtransport den Vermischungs- und Verschleppungseffekt von neuem und altem Schweiß minimieren40 und so sicherstellen, dass die SERS-Analyse auf aktualisierbare Weise und mit hoher zeitlicher Auflösung durchgeführt wird. Ein weiteres wichtiges Problem der zuvor vorgeschlagenen SERS-Plattformen für tragbare Schweißgeräte ist das Auslesesystem. Das herkömmliche schwere Raman-Instrument schränkt die tragbare SERS-Analyse in standardisierten Laborumgebungen ein, was die Praktikabilität und die anwendbaren Umstände dramatisch schwächt.

In diesem Artikel schlagen wir einen tragbaren plasmonischen Sensor vor, der die Lücke zwischen tragbarer Schweißmikrofluidik und der SERS-Signalausgabetechnik unter Verwendung eines tragbaren Raman-Analysators schließt. Wie in Abb. 1 dargestellt, erreicht die Mikrofluidik aus Polydimethylsiloxan (PDMS) eine Schweißsammlung mit programmierbarer Fließführung und verhindert Kontamination und Verdunstung. In unserem Mikrofluidiksystem muss das verwendete SERS-Substrat nicht die Rolle der Schweißprobenahme spielen. Daher wird ein intrinsisch verbundenes SERS-Substrat mit feiner struktureller Gesamtheit ausgewählt und unabhängig in das wohldefinierte Gefäß der Mikrofluidik für die In-situ- und kontinuierliche SERS-Erfassung eingebettet. Und im Vergleich zum kürzlich vorgeschlagenen mikrofluidischen SERS-Gerät auf Papierbasis41 kann dieses PDMS-basierte Mikrofluidik eine volumetrische Mikrokammer zur besseren Fixierung des SERS-Substrats bereitstellen. Der tragbare SERS-Analysator (kommerzielles Gerät, kein kundenspezifisches Gerät) kann die Schweißfingerabdruckinformationen gezielter Biomarker für Harnstoff, Laktat und pH-Wert auf molekularer Ebene dekodieren und so die zugänglichen Szenarien tragbarer SERS-Sensoren für Point-of-Care-Tests erheblich erweitern ( POCT-Anwendungen.

eine gestapelte Ansicht, die jede Schicht des integrierten Geräts zeigt. b Schematische Darstellung der All-in-One-Analyse von Bioflüssigkeitsfluss, -speicherung und -SERS auf Basis eines mikrofluidischen plasmonischen Geräts. c Tatsächliches Bild eines präparierten mikrofluidischen SERS-Sensors, der auf der Haut angebracht ist. d Blockdiagramm auf Systemebene, das die internen Funktionsmodule des tragbaren Raman-Analysators zeigt.

Die integrierte mikrofluidische SERS-Plattform enthält von unten nach oben vier Schichten (Abb. 1a): (i) doppelseitiges medizinisches Klebeband als epidermale Klebeschicht; (ii) mikrofluidische PDMS-Schicht; (iii) zwei ultradünne SERS-Chips innerhalb der Mikrokammer der Mikrofluidikschicht; (iv) eine Kaptonband-Einkapselungsschicht. Die Bioflüssigkeit kann durch die Druckwirkung der subkutanen Schweißdrüsen und unterstützt durch die Kapillarwirkung in den Mikrokanälen in die Mikrokanäle fließen. Wenn Schweiß schließlich die plasmonische Metaoberfläche einnimmt, ist eine In-situ-Raman-Analyse möglich, die auf dem SERS-Effekt basiert, der durch die geordnete Silber-Metaoberfläche erzeugt wird. Dadurch können molekulare Signaturen gezielter Analyten im Schweiß extrahiert werden (Abb. 1b). Ein tatsächliches Foto des integrierten Sensors, der auf dem Rücken eines Freiwilligen montiert ist, ist in Abb. 1c dargestellt, wo die Einlässe, der Auslass, die Mikrokanäle, die Mikrokammer und die SERS-Chips deutlich zu erkennen sind. Das gesamte Strukturlayout ist so prägnant, dass keine komplexen Schaltkreise, Batterien oder Leiterbahnen erforderlich sind, die andernfalls eine zusätzliche strukturelle Belastung mit sich bringen und die Tragbarkeit des gesamten Geräts beeinträchtigen würden. In dieser Studie werden die wichtigsten SERS-Analysearbeiten mit einem tragbaren Raman-Spektrometer durchgeführt, dessen optisches Bild in Abb. 1d dargestellt ist. Das tragbare Raman-Gerät besteht aus sechs Hauptmodulen: Kern (Steuereinheit), Lasertreiber (Laser emittierend), CCD (ladungsgekoppeltes Gerät), Peripherieschaltung (Signalübertragung), Raman-Modul (Signalanalyse) und Smart-Port (Software). Abschnitt). Im Gegensatz zum herkömmlichen schweren Desktop-Raman-Spektrometer ist ein solcher tragbarer Raman-Analysator so praktisch, dass Benutzer den Schweißfingerabdruck so frei wie möglich verfolgen können.

Abbildung 2 zeigt die umfassenden Charakterisierungen unseres SERS-Substrats. Vertikal ausgerichtete Edelmetall-Nanostrukturen (Ag) wurden hier ausgewählt, um einen lokalen Oberflächenplasmonresonanzeffekt (LSPR) gemäß der elektromagnetischen Verstärkungstheorie zu erzeugen42. Basierend auf templatunterstützten Techniken des reaktiven Ionenätzens (RIE) (ergänzende Abbildung 1) haben wir zunächst Si-Nanosäulen-Arrays hergestellt (Abb. 2a). Das hochaktive SERS-Substrat wurde durch weiteres Sputtern einer Ag-Schicht auf Si-Nanosäulen-Arrays erhalten. Diese Methode kombiniert kostengünstige Ätz- und großflächige Sputtertechniken, die möglicherweise die Lücke zwischen Grundlagenforschung und groß angelegter Kommerzialisierung schließen können. Die Peaks bei Ag 3d5/2 (368,3 eV) und Ag 3d3/2 (374,3 eV) in der ergänzenden Abbildung 2a und der ergänzenden Abbildung 2b weisen auf die erfolgreiche Einführung von metallischem Ag hin. Die energiedispersive Röntgenspektroskopie (EDX) legt ferner nahe, dass das Ag-Element gleichmäßig auf Si-Nanosäulen-Arrays bedeckt war (ergänzende Abbildung 2c). Die resultierende Metaoberfläche bestand aus dichten, rauen und hierarchisch pilzförmigen Nanostrukturen. Jede Nanopilzarchitektur hatte einen Durchmesser von 120–130 nm und eine Höhe von 180–200 nm (Abb. 2b und ergänzende Abb. 3a), und der Abstand zwischen ihnen wurde auf weniger als 10 nm geschätzt. Das AFM-Bild in Abb. 2c zeigt die Details der oberen Oberfläche des Ag-Nanopilzes, der aus rauen und unregelmäßigen konvexen Aggregaten mit einem Durchmesser von 15 bis 45 nm besteht.

ein Rasterelektronenmikroskop-Bild (REM) von Si-Nanosäulen-Arrays, die durch templatgestützte Ionenätztechniken hergestellt wurden. b SEM- und C-Rasterkraftmikroskop-Bilder (AFM) von Ag-Nanopilz-Arrays nach der Abscheidung einer Ag-Schicht auf einer Si-Nanosäule. d FEA und die e vergrößerte Ansicht der lokalen elektrischen Feldverteilung über plasmonische Nanolücken zwischen Ag-Nanopilz-Arrays. f Vergleich der Raman-Spektren und g entsprechenden AEFs zwischen auf blanken und Si-Nanosäulen-Arrays abgeschiedenen Ag-Schichten. h Erste Wiederholbarkeitsbewertung der Raman-Intensität von R6G, gesammelt an 30 zufälligen Stellen der Ag-Nanopilz-Arrays. i Raman-Intensitätskartierung der Ag-Nanopilz-Arrays. Maßstabsbalken: 5 μm. Fotos des vorbereiteten flexiblen mikrofluidischen SERS-Pflasters unter j Biege- und k Druckmessungen und l der entsprechenden Intensitätsschwankungen der Raman-Signale. Die R6G-Konzentrationen betrugen 10-8 M in h, i und l, und alle Intensitätswerte wurden aus der charakteristischen Bande bei ~1364 cm−1 extrahiert. Die Fehlerbalken stellen Standardabweichungen von drei verschiedenen Stichproben dar.

Die Finite-Elemente-Analyse (FEA) wurde durchgeführt, um die elektromagnetische Feldverteilung der Ag-Nanopilz-Arrays zu zeigen. Die Simulationsergebnisse bestätigten, dass der Hot-Spot-Bereich (gelbe und orange Farbe) in den Lücken (eingestellt auf 5 nm) zwischen den einzelnen Ag-Nanopilzen stark verteilt war, wie in Abb. 2d und e dargestellt (785 nm), mit maximaler elektromagnetischer Feldintensität (Ex) von ~10 V/m. Ähnliche Hot-Spot-Verteilungen wurden auch bei der Anwendung von Beleuchtungsstrahlen mit ebenen Wellen von 633 und 532 nm gefunden, mit Ausnahme einer leichten Abnahme des Ex (ergänzende Abbildung 4). Somit kann die Positionierung gezielter Moleküle innerhalb dieser Nanolückenstellen einen feinen elektromagnetischen Verstärkungseffekt erzeugen, der durch nachfolgende Experimentergebnisse weiter bestätigt wurde. Die Raman-Peaks von 10−3 M Rhodamin6g (R6G)-Molekülen auf Si-Substrat (getrockneter Zustand) waren schwer zu beobachten (Abb. 2f). Nach dem Auftragen einer Ag-Schicht auf ein Si-Substrat verbesserte sich die Raman-Intensität leicht, war aber immer noch recht schwach, wobei ein analytischer Verstärkungsfaktor (AEF) mit 1,68 berechnet wurde (Abb. 2g). Der AEF wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet: AEF = (ISERS/CSERS)/(IRS/CRS), wobei CSERS und CRS die Konzentrationen von R6G auf dem SERS-Zielsubstrat (hier planares Ag- und Nano-Ag-Substrat) und der Referenz bezeichnen Substrat (hier Si-Substrat) bzw. ISERS und IRS geben die entsprechende Raman-Intensität an. Im Vergleich dazu war die Peakintensität von 10−8 M R6G in Ag-Nanopilz-Arrays mit einem AEF von bis zu 1,488 × 10 deutlich stärker als in den beiden oben genannten. Darüber hinaus erzeugen reine Ag-Nanopilz-Arrays ohne R6G keinen Raman-Peak. Wiederholbarkeit ist eine weitere Schlüsselleistung für eine zuverlässige SERS-Erkennung. Wir haben zunächst zufällig 30 SERS-Spektren aus den R6G-modifizierten Ag-Nanopilz-Arrays extrahiert (Abb. 2h), deren Intensität in etwa mit der relativen Standardabweichung (RSD) von 5,9 % vergleichbar war. Darüber hinaus wurde eine SERS-Kartierung durchgeführt, um die Punkt-zu-Punkt-Konsistenz des plasmonischen Substrats zu bewerten. Abbildung 2i zeigt, dass die Variation weniger als ±10 % betrug, was eine günstige Signalreproduzierbarkeit und Homogenität zeigt.

Die integrierte SERS-Mikrofluidik wurde durch Fixieren der erhaltenen Ag-Nanostrukturen in der Mikrokammer der Mikrofluidikschicht und anschließende Einkapselung mit doppelseitigem Klebeband (untere Schicht) und Kaptonband (obere Schicht, ergänzende Abbildung 5a) erreicht. Das Kaptonband war ebenfalls transparent (ergänzende Abbildung 5b) und der Laser konnte es durchdringen (ergänzende Abbildung 5c). Daher waren die erhaltenen charakteristischen Peaks von R6G mit denen ohne Verwendung von Kapton-Band vergleichbar, mit Ausnahme einiger geringer Signalintensitätsverluste, wie in der ergänzenden Abbildung 5d gezeigt. Noch wichtiger ist, dass die Wahl hier auf Kapton-Band fiel, weil es eine gute thermische Stabilität aufweist und den möglichen ungünstigen Hitzeeffekt (Faltenbildung oder ungültige Einkapselung des Mikrofluidiksystems) durch den Laser minimieren kann. Obwohl das SERS-Substrat, das aus mit Ag abgeschiedenen Si-Nanosäulen-Arrays bestand, aufgrund seiner Ultradünnheit (nur 100 μm Dicke) und Miniaturisierung (3, 9 mm Durchmesser) starr war, wie in der ergänzenden Abbildung 3b und der ergänzenden Abbildung 3c dargestellt, ist das integrierte SERS Die Mikrofluidik war immer noch flexibel und behielt ein stabiles SERS-Signal bei, unabhängig von mechanischen Stimulationen ex vivo oder am Körper (Abb. 2j – l).

Die SERS-Erfassungsleistung jedes Sensors wurde experimentell mit Standardlösungen, die verschiedene Zielanalyten enthielten, unter Verwendung eines tragbaren Raman-Analysators bestimmt. Harnstoff- und Laktattests wurden markierungsfrei durchgeführt (Abb. 3a), wobei keine Modifikationen am SERS-Substrat erforderlich waren, was die Analyseverfahren erheblich vereinfachte. Ihre SERS-Spektren sind in Abb. 3b und c dargestellt. (Zuordnung für jeden Peak finden Sie in der Ergänzungstabelle 2)43. Die scharfen dominanten Peaks bei 1005 und 853 cm−1 wurden zur Kalibrierung von Harnstoff und Laktat verwendet und lineare standardisierte Kurven für Harnstoff von 0,1 bis 1000 mM und Laktat von 0,01 bis 100 mM mit Korrelationskoeffizienten von 0,999 bzw. 0,950 erhalten ( Ergänzende Abb. 6a und Ergänzende Abb. 6b). Für die pH-Messung, wie in Abb. 3d dargestellt, wurde die pH-empfindliche Sonde 4-Mercaptobenzoesäure (4-MBA) auf der Grundlage der Ag-S-Bindung auf den Ag-Nanopilz-Arrays vormodifiziert, die bei einem sauren pH-Wert protoniert und bei einem basischen pH-Wert deprotoniert wurden pH-Wert bzw. Als der pH-Wert von 4 auf 8 anstieg, erfuhr die Raman-Bande zwischen 1400 und 1425 cm−1 (zurückgeführt auf die Carboxylatstreckung37, im Folgenden als cbx bezeichnet) eine offensichtliche Blauverschiebung (Abb. 3e). Nach Normalisierung der Raman-Intensität bei der 1078 cm-1-Bande (aromatische Ringschwingungen) konnte das Verhältnis von Icbx/I1078 zur Kalibrierung des pH-Werts von 4 bis 7 mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,947 verwendet werden (Abb. 3f und ergänzende Abb. 6c). .

a Schematische Darstellung und SERS-Spektren von B-Harnstoff und C-Laktat auf markierungsfreie Weise. d Der Mechanismus der pH-SERS-Messung zeigt das auf der Ag-Oberfläche markierte Sondenmolekül von 4-MBA, das bei einem sauren pH-Wert protoniert und bei einem basischen pH-Wert deprotoniert werden kann. e SERS-Spektren und f die vergrößerte Ansicht des Raman-Peaks bei 1400-1425 cm−1 reagierten auf unterschiedliche pH-Werte nach Normalisierung der Peakintensität bei 1078 cm−1. g Schematische Darstellung der gleichzeitigen und mehrfachen SERS-Analyse von Schweißzielen basierend auf einem Mikrofluidik-Chip. h Kompatibilitätsstudie zum gleichzeitigen SERS-Nachweis von Harnstoff und Laktat. i Interferenzstudie der pH-SERS-Erfassung.

In unserem integrierten mikrofluidischen SERS-System wurde die markierungsfreie und markierungsbasierte SERS-Analyse jeweils in zwei unabhängigen Mikrokammern konfiguriert (Abb. 3g). Die gleichzeitige SERS-Analyse von Harnstoff und Laktat konnte markierungsfrei durchgeführt werden. Wie in Abb. 3h dargestellt, waren die meisten Raman-Peaks sowohl in einzelnen Harnstoff- oder Laktatlösungen als auch in deren Mischungen visuell wahrnehmbar. Für den pH-Assay waren die funktionalisierten Hotspots gegenüber anderen Analyten (z. B. Harnstoff und Laktat) inaktiv, da die Ag-Nanopilz-Arrays mit den pH-responsiven 4-MBA-Molekülen vormarkiert waren. Daher wurde eine feine analytische Selektivität gefunden und ein vernachlässigbarer Kreuzeinfluss auf das Raman-Signal beobachtet (Abb. 3i).

Einer der Vorteile dieses mikrofluidischen SERS-Systems ist die individuelle Gestaltung der Schweißeinlässe und der SERS-Analysestelle. In herkömmlichen nicht-mikrofluidischen tragbaren SERS-Sensorsystemen stehen SERS-Substrate direkt mit der Haut in Kontakt (Abb. 4a). In diesem Fall wurden diese SERS-Substrate normalerweise so konzipiert, dass sie schweißdurchlässig sind (z. B. Nanowürfel35, Nanodrähte38), sodass der Schweiß abgeleitet werden kann, um die Hotspots zu besetzen. Allerdings neigen durchlässige SERS-Substrate dazu, Defekte zu erzeugen, insbesondere bei intensiver körperlicher Betätigung (z. B. Dehnen, Verdrehen), was das potenzielle Risiko erhöht, wenn ein Laser durch diese Defekte (im Mikrometerbereich) und auf die darunter liegende Haut gelangt. Hier verwenden wir stattdessen Mikrofluidik, bei der Schweiß über einzelne Einlässe eingeleitet werden kann. Daher können nicht durchlässige SERS-Substrate (hier Ag-Nanopilz-Arrays auf Si-Wafern) mit feiner struktureller Gesamtheit verwendet werden. Auf diese Weise kann der Laser selbst bei größeren Rissen in Ag-Nanopilz-Arrays vollständig durch den Si-Wafer gegen die Haut blockiert werden (Abb. 4b), ohne dass eine Laserblockierungskomponente erforderlich ist41.

a, b Schematische Darstellung des Vergleichs zwischen Nicht-Mikrofluidik und durchlässigem SERS-Substrat und Mikrofluidik und nicht-permeablem SERS-Substratsystem. c Fotografische Bilder eines vollständigen Schweißprobenentnahmeprozesses basierend auf dem mikrofluidischen Pflaster. d FEA der Konzentrationsverteilungen gelöster Stoffe über die Mikrokammer zu verschiedenen Zeitpunkten. e Schema, f-Raman-Spektrogramm und g-Intensitätsanalyse (bei 853 cm−1) von 12 SERS-Messzyklen von Laktat, die die Reversibilität des Sensors für die dynamische Schweißanalyse zeigen. h Schema, i Raman-Spektrogramm und j standardisiertes Icbx/I1078 der pH-Messung in verschiedenen Lösungsvolumina, das die Analyse kleiner Volumina in der mikrofluidischen SERS-Plattform zeigt. Die Fehlerbalken stellen Standardabweichungen von drei verschiedenen Stichproben dar.

Ein weiterer Vorteil der epidermalen Mikrofluidik ist die dynamische SERS-Analyse mit ausreichender räumlich-zeitlicher Auflösung. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Schweißdynamik und SERS-Erkennungsleistung anhand dieses mikrofluidischen SERS-Systems. Zunächst wurde die Schweißflussrate gemessen. Das Schweißprobenexperiment am Körper in Abb. 4c zeigt, dass der frisch abgesonderte Schweiß schrittweise in den Stromlinienkanälen floss und die zentrale Mikrokammer einnahm. Basierend auf dem gesamten Leervolumen (~ 11,8 μL) und der Bioflüssigkeitsfüllzeit (~ 14 Min.) wurde die Gesamtdurchflussrate auf etwa 0,84 μL/Min. berechnet, d. h. 0,14 μL/Min. für jeden Einlass. Die Zeit, die erforderlich ist, damit die Konzentration gelöster Stoffe im Reservoir bei Einleitung eines neuen Zuflusses auf das neue Niveau umschaltet (in manchen Fachliteratur auch als Auffrischungszeit bezeichnet44), ist ein wichtiger Index für die kontinuierliche Überwachung von Bioflüssigkeiten. Wir analysierten die Auffrischungszeit in der Mikrokammer (das Volumen des SERS-Chips wurde abgezogen) mittels FEA, wobei wir Laktat als Modelllösungsstoff mit der oben berechneten Fließgeschwindigkeit verwendeten. Abbildung 4d zeigt, dass bei der Änderung des Laktats von 1 mM auf 10 mM die Auffrischungszeit zum Erreichen von 90 % der neuen Konzentration des gelösten Stoffes etwa 8 Minuten betrug. Es überrascht nicht, dass die Erhöhung der Einlasszahlen von 2, 4, 6, 8 auf 10 zu einem schnelleren Auffrischungsverhalten führte (ergänzende Abbildung 7a und ergänzende Abbildung 7b). Wie in der ergänzenden Abbildung 7c gezeigt, wurde die Anstiegsrate jedoch offensichtlich langsamer, als die Einlässe 6 überstiegen. Aus diesem Grund wurde die Einlasszahl in unserer Arbeit schließlich auf 6 optimiert.

Basierend auf diesem auffrischbaren Mikrofluidiksystem wurde in Abb. 4e eine dynamische SERS-Analyse durch kontinuierliche Injektion einer Analytlösung durchgeführt, die den menschlichen Schwitzprozess nachahmte. Das Wechseln der Laktatlösungen zwischen 1 und 10 mM in einem Intervall von 8 Minuten (basierend auf der oben simulierten Auffrischungszeit) führte ebenfalls zu einem synchronen Zyklus von Raman-Signalen ohne offensichtlichen Intensitätsverlust (weniger als 1 %, Abb. 4f und g). . Der Einschub in (f) zeigt die stufenweisen Änderungen der Laktatkonzentration, die der Sensor erfährt. Ein ähnliches Phänomen wurde auch bei zyklischen Harnstoff- und pH-Messungen beobachtet (ergänzende Abbildung 8), die eine reversible und kontinuierliche SERS-Erfassungsleistung zeigten. Ein solches mikrofluidisches Gerät gewährleistet eine kontinuierliche Probenahme frisch abgesonderten Schweißes. Auf diese Weise kann das Risiko einer Mischwirkung zwischen neuem und altem Schweiß minimiert werden10, was eine entscheidende Verbesserung im Vergleich zum nicht-mikrofluidischen Schweiß-SERS-System35,38,39 darstellt. Überraschenderweise reichten nur 0,5 μl Probenlösung aus, um ein Raman-Signal für die pH-Messung zu erzeugen. Bei einer Änderung des Probenvolumens von 0,5 auf 4 μl war die Signalintensität nahezu konstant, wie in Abb. 4h – j dargestellt. Diese ermutigenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die tragbare SERS-Mikrofluidikplattform zur dynamischen Überwachung von Bioflüssigkeiten mit extrem geringem Volumen geeignet ist.

Abbildung 5 zeigt die Bioflüssigkeitsüberwachung am Körper, die durch das mikrofluidische SERS-Gerät ermöglicht wird. Wie in Abb. 5a und der ergänzenden Abb. 9 dargestellt, wurde einem gesunden Probanden befohlen, eine stationäre Herunterziehübung durchzuführen, und die flexible tragbare Plattform kann bequem an verschiedenen Körperteilen befestigt werden. Biochemische Informationen im extrahierten Schweiß wurden aufgezeichnet und auf der Benutzeroberfläche eines tragbaren Raman-Analysegeräts angezeigt (Abb. 5b), und das Strahlengangdiagramm auf Systemebene wurde in Abb. 5c dargestellt (ausführlich unter „Methoden“). Im Gegensatz zu herkömmlichen schweren Desktop-Spektrometern, die einen ganzen Laborraum erfordern, war ein solches tragbares Analysegerät bemerkenswert klein und praktisch (ergänzende Abbildung 10), sodass die Signalausgabe sogar zu Hause verfügbar war. Das tragbare Gerät ermöglichte eine individuell anpassbare Molekülbibliothek (durch vorherige Eingabe der Spektrumsinformationen von Standardanalyten), sodass die gemessenen Daten mit dieser vorgefertigten Standardbibliothek abgeglichen und über Wi-Fi- oder Bluetooth-Techniken an andere Geräte übertragen werden können (ergänzend). Abb. 11 und Ergänzungstabelle 3). Die Abbildungen 5d und e zeigen die diskreten spektroskopischen Signaturen von Schweißharnstoff, Laktat und pH-Wert zu bestimmten Zeitpunkten. Der charakteristische molekulare Fingerabdruck von Harnstoff bei 1005 cm−1 ist fast während der gesamten Übung zu finden. Basierend auf den obigen Kalibrierungsdiagrammen haben wir geschätzt, dass der Harnstoffgehalt hauptsächlich bei etwa 10 mM lag, wie in Abb. 5f dargestellt. Der gemessene Laktatgehalt (mit einem Hauptpeak bei 853 cm−1) war zu Beginn der Belastung niedrig (weniger als 1 mM) und stieg im späteren Stadium der Belastung auf 9 mM an. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass zu diesem Zeitpunkt anaerobe Übungen stattfanden. Wie einige klinische Untersuchungen bemängeln, wurde Laktat normalerweise von anaeroben Übungen begleitet45. Im Allgemeinen waren die gemessenen Schweißharnstoff- und Laktatwerte etwas niedriger als einige Literaturwerte46,47, lagen aber immer noch in einem angemessenen physiologischen Bereich10. Die standardisierten pH-spektroskopischen Signaturen veränderten sich nicht wesentlich und der entsprechende pH-Wert wurde mit 5,5–7,0 berechnet, was darauf hindeutet, dass der extrahierte Schweiß schwach sauer war10. Diese SERS-Ergebnisse am Körper wiesen ähnliche Werte und Tendenzen auf wie diejenigen, die auf kommerziellen Benchmark-Methoden (Harnstofftestkit, Laktattestkit und pH-Meter) basierten. Über diese Ziele hinaus waren in Abb. 5d auch mehrere charakteristische Peaks um 1220–1370 cm-1 zu beobachten, die möglicherweise auf die CH-Deformation und Amid III der Proteine ​​im extrahierten Schweiß zurückzuführen sind.

a Foto eines Freiwilligen, der während kontinuierlicher körperlicher Betätigung ein mikrofluidisches SERS-Pflaster trägt. Der Einschub zeigt den tragbaren Raman-Analysator. b Die Benutzeroberfläche und c Strahlengangdiagramm auf Systemebene des tragbaren Raman-Analysators. Diskrete Raman-Spektren von d Schweißharnstoff, Laktat und e pH sowie f die entsprechenden Gehalte, berechnet aus den obigen Kalibrierungskurven. Die Farb- und Schwarzdaten entsprechen Messungen, die von SERS bzw. mit kommerziellen Benchmark-Methoden (Harnstofftestkit, Laktattestkit und pH-Meter) durchgeführt wurden. g Schematische Darstellung des Stoffwechselverhaltens von Harnstoff im menschlichen Körper. Bewertung des mikrofluidischen SERS-Geräts bei diätetischen Herausforderungen durch Vergleich des Schweißharnstoffs und des Serumharnstoffs h mit und i ohne Proteinaufnahme (n = 6, die Punkte stellen Rohdaten dar; die fünf Linien von unten nach oben stellen Minimum, unteres Quartil, Median, oberes Quartil bzw. Maximum).

Um die Machbarkeit und mögliche klinische Anwendungen einer solchen epidermalen SERS-Plattform weiter zu bewerten, wurde ein kontrolliertes Ernährungsexperiment unter Verwendung von Harnstoff (mit potenziellem Zusammenhang mit der Nierenfunktion48) als Modellmarker durchgeführt (Abb. 5g). Kurz gesagt wurde der Harnstoffgehalt des Freiwilligen sowohl im Schweiß als auch im Blut vor/nach einer standardisierten Proteinaufnahme gemessen, wobei der Schweißharnstoff auf der Grundlage des oben genannten Protokolls nachgewiesen wurde und der Blutharnstoff durch UV-sichtbare (UV-vis) Absorption unter Verwendung von a bestimmt wurde kommerzielles Serum-Harnstoff-Kit (ergänzende Abbildung 12). Abbildung 5h zeigt, dass der gemessene Schweißharnstoff 2 Stunden nach der Proteinaufnahme deutlich höher war als der der anfänglichen Aufnahme. Ein ähnlicher Trend wurde auch beim Blutharnstoff beobachtet, der auf die Wanderung des Harnstoffs vom Blutgefäß zu den Schweißdrüsen zurückzuführen sein könnte. Im Vergleich dazu zeigten im Fall der Nicht-Proteinaufnahme sowohl der Schweiß als auch die Harnstoffmenge im Blut zwei Stunden später deutliche abnehmende Trends (Abb. 5i). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass unser mikrofluidisches SERS in der Lage war, nichtinvasiv Informationen über physiologische Metaboliten zu erhalten, was eine alternative Strategie für die klinische Diagnostik sein kann.

Mit dieser Forschung ist es gelungen, eine tragbare SERS-Erkennung von Biomarkern im menschlichen Schweiß auf der Grundlage eines integrierten plasmonischen Mikrofluidikpflasters zu erreichen. Dieses tragbare mikrofluidische Biogerät ermöglichte eine flexible Auswahl und präzise Einkapselung hochaktiven SERS-Substrats und ermöglichte im Gegensatz zum nicht-mikrofluidischen System eine zeitlich hochaufgelöste und auffrischbare Schweiß-SERS-Analyse. Der Einsatz eines tragbaren Raman-Analysators ermöglichte jederzeit und überall einen bequemen Zugriff auf die Raman-Signalauslesung, wodurch schwere Geräte in einem bestimmten Labor vermieden wurden. Das plasmonische Mikrofluidiksystem ermöglichte eine schnelle, einfache, tragbare POCT von physiologisch relevanten Biomarkern im Schweiß und bot eine klinische Forschungsplattform für die personalisierte Gesundheitsversorgung.

Trotz ermutigender Erfolge gibt es auch einige Bedenken hinsichtlich der Entwicklung solcher tragbarer und tragbarer SERS-Biofluidsensoren (Ergänzungstabelle 1), die unsere Aufmerksamkeit erregen sollten. Einer davon ist die mögliche Peaküberlagerung, insbesondere im Fall einer mehrfachen markierungsfreien SERS-Analyse. Daher ist die rationale Gestaltung eines Analysesystems unter Berücksichtigung des intrinsischen Peaks von Markern mit hoher Häufigkeit in bestimmten Bioflüssigkeiten erforderlich. Ein weiteres Problem ist die Wiederholbarkeit und Stabilität des SERS-Substrats. Für eine wiederholbare SERS-Messung wird nach wie vor dringend ein sehr gleichmäßiges Substrat benötigt, unabhängig von der mechanischen Verformung. Das Oxidationsproblem unseres Ag-Nanopilz-SERS-Substrats ist eine Herausforderung, die auch in zukünftigen Arbeiten bewältigt werden sollte. Darüber hinaus sollte die Vielseitigkeit des tragbaren Raman-Analysators in einem breiteren Spektrum von Analyten durch die Erfassung weiterer Versuchsdaten weiter untersucht werden. Dennoch wurden bei diesem tragbaren Schweiß-Biosignal-Ausgabesystem für die nicht-invasive Untersuchung unseres Körpers auf molekularer Ebene aktuelle Fortschritte erzielt. Wir glauben, dass unser tragbares Gerät weitere Anwendungen erschließen und bisher unbeachtete Horizonte in verschiedenen Bereichen eröffnen wird, beispielsweise im Sport, im Militär, bei der Kriminalpolizei, in der klinischen Versorgung, in der intelligenten Medizin usw.

Das Röntgenphotoelektronenspektrometer für Ag-Nanopilz-Arrays wurde von Thermo Scientific K-Alpha +, USA, erworben. Die Morphologien der SERS-Sonde wurden mittels SEM (Thermo Scientific APREO S, USA) ermittelt. Raman-Spektren wurden hauptsächlich mit einem tragbaren Raman-Spektrometer (kommerzielles Gerät, nicht von dieser Arbeit entworfen, Optosky Photonics Inc, China) aufgezeichnet. Für die R6G-Analyse (trockener Zustand) wurden die Messparameter wie folgt eingestellt: optische Leistung = 150 mW, Integrationszeit = 5 s. Für die Schweißzielanalyse (wässriger Status) wurden die Messparameter auf optische Leistung = 200 mW, Integrationszeit = 15 s eingestellt. Die Raman-Kartierung wurde mit einem Laser-Scanning-Raman-Mikroskop (Raman-11, Nanophoton Corporation, Japan) erhalten. Die Kartierungsparameter wurden wie folgt eingestellt: optische Leistung = 0,83 mW, Integrationszeit = 15 s, durch ein 40×, 0,75 NA-Objektiv. Harnstoff- und Laktattestkits (Wuhan Szybio Co., Ltd, China) wurden mit Unterstützung eines UV-1800-Spektrophotometers (Shimadzu, Japan) verwendet. Der pH-Wert des Schweißes wurde mit einem pH-Meter (Mettler Toledo, Schweiz) überprüft.

Der Detektionsmechanismus des tragbaren Raman-Spektrometers ist wie folgt (Abb. 5c): Der emittierte parallele Laser (785 nm) wurde durch einen dichroitischen Filter gestrahlt, dann auf die Dublettlinse (im 45°-Winkel positioniert) reflektiert und darauf fokussiert Analyten. Nachdem er von den Zielen gestreut wurde und die Dublettlinse passierte, wurde der Laserstrahl zu einem kollimierten Strahl und wurde durch den dichroitischen Spiegel gefiltert (~95 % elastisches Streulicht von 785 nm werden gefiltert). Anschließend wurde das Raman-Signal ungehindert durch die Filtergruppe (Semrock) geleitet (Durchlässigkeit über 790 nm), das Lasersignal OD10 (Restlaser 10–10) wurde jedoch gefiltert. Der Strahl wurde nacheinander durch die Koppellinse fokussiert, durch einen Kollimator kollimiert, durch ein Gitter gebeugt, durch den Fokusspiegel reflektiert und fokussiert und erreichte schließlich den CCD-Detektor zur Lichtteilungsdetektion. Somit konnten die spektralen Ergebnisse erhalten und auf der Benutzeroberfläche angezeigt werden.

Ein handelsüblicher ultradünner Si-Wafer (n-Typ, 100 μm dick) wurde zunächst 1 Stunde lang in eine Piranha-Lösung einer Mischung aus H2SO4 (98 %): H2O2 (30 %) bei V/V = 3:1 getaucht und anschließend mit Ultraschall gereinigt in Ethanol (>99,8 %), Aceton (>99,5 %) und Reinstwasser (≥18 MΩ, Milli-Q) jeweils 30 Minuten lang gewaschen und schließlich mit Stickstoffgas durchgeblasen. Dann wurde eine Monoschicht aus Polystyrol (PS) mit einem Durchmesser von 120 nm durch eine ethanolunterstützte Selbstorganisationstechnik dicht auf den Si-Wafer gepackt. Die Proben wurden 1 Minute lang bei 120 °C gebrannt, wodurch die kolloidale PS-Monoschicht eng in Kontakt kam mit dem Si-Wafer. Unter Verwendung dieser PS-Kugel-Monoschicht als Maske wurden gut ausgerichtete Si-Nanosäulen-Arrays durch Plasmaätzen in einer reaktiven Ionenätzmaschine (ICP-RIE Plasma Etcher SI-500, Deutschland, Leistung: 150 W; Gas) erzeugt Durchflussrate: O2 20 sccm & SF6 20 sccm; Kammerdruck: 2 Pa; Ätzzeit: 50 s. Nach der Entfernung restlicher PS-Kugeln durch Kalzinierung bei 400 °C in einem Muffelofen wurden die Si-NP-Arrays mit einer dünnen Ag-Sputterschicht besputtert Schicht unter Verwendung eines Ionensputtergeräts bei einem konstanten Strom von 30 mA für 5 Minuten. Die aus Ag-Nanopilz-Arrays bestehenden SERS-Chips wurden in kleine kreisförmige Stücke (mit einem Durchmesser von 3,9 mm) geschnitten. Es wurde darauf hingewiesen, dass diese Chips in einer Vakuumverpackung aufbewahrt werden sollten bei Nichtgebrauch in Ethanol getaucht, um eine Oxidation von Ag zu vermeiden.

PDMS-Präpolymer (mit Härter in einem Gewichtsverhältnis von 10:1. RTV615, USA) wurde auf eine SU8-Form gegossen (mittels weicher Lithografietechnik), um die Einlässe, das Reservoir sowie die Mikrokanäle zu strukturieren. Die Dicke des PDMS-Films wurde nach dem Aushärten auf etwa 400 μm eingestellt. Die sechs kleinen zylindrischen Einlässe hatten einen Durchmesser von 1,5 mm und der große zylindrische Sammelbehälter besaß einen Durchmesser von 4 mm. Sowohl die sechs Einlässe als auch das Sammelreservoir hatten beim Abziehen aus der SU8-Form eine Tiefe von 200 μm, wurden dann jedoch mithilfe von Lochern auf 400 μm eingestellt (im gesamten PDMS-Film). Alle Mikrokanäle wurden auf eine Breite bzw. Tiefe von 350 μm x 200 μm ausgelegt. Das PDMS wurde mit Plasma (180 W für 5 Minuten) behandelt, da die hydrophile Oberfläche besser für die Schweißprobenahme geeignet ist.

Alle SERS-Analysen von Standardanalyten wurden mit einer Wellenlänge von 785 nm bei Umgebungstemperatur durchgeführt und alle Analytvolumina wurden auf 1 μl eingestellt, sofern nicht anders angegeben. R6G, Harnstoff und Laktat wurden direkt nach Auftragen der entsprechenden Lösungen auf das SERS-Substrat nachgewiesen. Für den pH-Test wurden Ag-Nanopilz-Arrays 45 Minuten lang in 10 mM 4-MBA (Ethanol als Lösungsmittel) inkubiert und dann mit Ethanol gespült. Dann wurden Lösungen mit unterschiedlichem pH-Wert vorsichtig auf die 4-MBA-modifizierte plasmonische Schnittstelle getropft und die restlichen SERS-Nachweisschritte waren den oben genannten ähnlich.

Die FEA des lokalen elektromagnetischen Feldes zwischen Ag-Nanopilz-Arrays wurde mit COMSOL Multiphysics 5.6 durchgeführt. In dieser Berechnung wurde jeder Ag-Nanopilz als kombinierte Geometrie eines Kreises (Kopf des Ag-Nanopilzes), eines gleichschenkligen Trapezes (Stamm des Ag-Nanopilzes) und eines Rechtecks ​​(die Ag-Schicht unten) vereinfacht. Die Ag-Nanopartikel am Kopf und Stiel einzelner Ag-Nanopilze wurden als untere Bögen modelliert. Der Abstand zwischen einzelnen Ag-Pilz-Arrays wurde auf 5 nm festgelegt. Linear polarisierte 785-, 633- und 532-nm-Beleuchtungsstrahlen mit ebenen Wellen wurden jeweils auf die plasmonischen Nanostrukturen mit Polarisation entlang der Array-Achse gerichtet. Der optische Parameter von Ag wurde aus früheren Arbeiten übernommen50.

Die FEA der Fluiddynamik umfasste den Aufbau eines gekoppelten physikalischen Transportfelds aus dem Transfer verdünnter Spezies und der laminaren Strömung mithilfe von COMSOL Multiphysics 5.6 basierend auf der tatsächlichen dreidimensionalen Größe unseres mikrofluidischen Systems. Vor der Simulation haben wir zunächst die Reynolds-Zahl (Re) gemäß der folgenden Gleichung51 bestätigt:

wobei ρ, v und μ die Dichte, Fließgeschwindigkeit und Viskosität der Flüssigkeit darstellen, d die charakteristische Länge bezeichnet, d. h. in unserem Fall die Breite des Mikrokanals. Diese Flüssigkeitsparameter wurden als Äquivalent zu Wasser festgelegt, da die Zusammensetzung des Schweißes zu 99 % aus Wasser besteht. Nach Gl. (1) Re wurde mit einem Wert deutlich unter 2000 (dem kritischen Wert der laminaren Strömung) berechnet. Daher könnte die FEA durch numerisches Lösen der Stokes-Gleichung für eine inkompressible Strömung in Verbindung mit der Konvektions-Diffusions-Gleichung44 durchgeführt werden:

Wobei p und C den Druck bzw. die Konzentration des gelösten Stoffes angeben. D ist der Diffusionskoeffizient gelöster Stoffe in verdünnten Lösungen. Für den gelösten Stoff, dessen Molekulargewicht weniger als 1000 beträgt, kann D grob wie folgt berechnet werden52:

Dabei bezeichnen α, MB und T den Assoziationsfaktor, die Molmasse des Lösungsmittels B bzw. die Temperatur. VA (cm3 mol−1) gibt das Molekülvolumen des gelösten Stoffes A bei einem normalen Siedepunkt an. Die durchschnittliche Konzentration über dem zentralen Reservoir wurde berechnet, um das Auffrischungsprofil der gelösten Stoffe zu verfolgen. Sofern nicht anders angegeben, wurde für jeden Parameter eine Standardeinheit verwendet.

Alle Versuchsprotokolle an menschlichen Probanden wurden vom örtlichen institutionellen Prüfungsausschuss strikt durchgeführt. Ein gesunder männlicher Proband im Alter von 31 Jahren wurde rekrutiert und gab eine schriftliche, informierte Einwilligung. Eine Testzone am Arm des Freiwilligen wurde gründlich gewaschen und mit einem medizinischen Alkoholstreifen abgetupft, bevor die Sensorpflaster angebracht wurden. Anschließend wurde dem Teilnehmer empfohlen, Sport zu treiben, damit der erzeugte Schweiß kontinuierlich im kreisförmigen Reservoir gesammelt und die inneren SERS-Chips belegt werden konnte. Darüber hinaus wurde eine proteinreiche Ernährungsuntersuchung durchgeführt, bei der Harnstoff als Modellanalyt eingesetzt wurde. Im Allgemeinen analysierten wir die Harnstoffveränderungen in Schweiß und Serum vor (0 h) und nach (2 h) der Proteinaufnahme (30 g) sowie der Nicht-Proteinaufnahme. Schweißharnstoff wurde ähnlich wie in den oben genannten Versuchsprotokollen bestimmt, Serumharnstoff mit einem Serumharnstoff-Kit (basierend auf der Urease-Glutamin-Dehydrogenase-Methode) nach Blutentnahme mit Zentrifugenröhrchen nach Zentrifugation bei 6000 U/min für ein Viertel.

Alle Daten sind im Artikel enthalten oder auf begründete Anfrage bei den Autoren erhältlich.

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Xuecheng He, Chuan Fan und Yong Luo

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HX, FC, XT und ZX konzipierten und gestalteten die Experimente. HX und LY bereiteten Materialien vor, führten die Experimente durch und analysierten experimentelle Daten. HX hat das Manuskript geschrieben. XT überarbeitete das Manuskript. XT und ZX überwachten alle Aspekte dieser Arbeit und stellten finanzielle Unterstützung bereit. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und trugen zum Papier bei.

Korrespondenz mit Tailin Xu oder Xueji Zhang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

He, X., Fan, C., Luo, Y. et al. Flexible mikrofluidische nanoplasmonische Sensoren zur aktualisierbaren und tragbaren Erkennung des biochemischen Fingerabdrucks von Schweiß. npj Flex Electron 6, 60 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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Eingegangen: 22. März 2022

Angenommen: 21. Juni 2022

Veröffentlicht: 18. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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